经口入路腔镜甲状腺手术专家共识(2018年第一版)【关键词】腔镜甲状腺手术;完全无瘢痕腔镜甲状腺手术;经口入路;专家共识【Keywords】Endoscopic thyroid surgery; scarless endoscopic thyroidectomy; transoral approach; expert consensus从19世纪末以来颈部切口入路一直是甲状腺手术的标准入路。如今随着甲状腺癌发病率上升及患者对美容的需求,将传统颈部切口移至颈部以外成为甲状腺外科手术技术的焦点。在过去的20年间,为了实现颈部无疤的美容效果各种颈外入路(经乳晕、腋窝、胸乳、耳后入路)的内镜甲状腺手术(endoscopic thyroid surgery,ETS)被先后报道并在临床推广。随着经自然腔道内镜手术(natural orifice transluminal endoscopic surgery, NOTES)“微创、无瘢痕”理念的发展,2008年Witzel等[1]第一次提出基于NOTS理念的新入路ETS,即经口入路腔镜甲状腺手术(transoral endoscopic thyroidectomy, TOET)。2009年Wilhelm等[2]首次报道了经口舌下入路腔镜甲状腺手术。2009年Akihiro Nakajo等开始实施经口腔前庭入路无充气腔镜甲状腺手术[3]。国内吴国洋教授与王存川教授则于2011年先后分别开展了经口舌下入路和经口腔前庭入路的腔镜甲状腺手术[4、5]。随着不断的临床实践及发展,TOET表现出了极佳的安全性、美容效果及患者满意度。由此,TOET迅速引起了全世界广泛兴趣并得以迅猛发展[6-9]。尽管TOET作为一种全新的甲状腺外科治疗思维和技术仍处于发展完善阶段,但为了使这种术式更好地应用于临床实践并发展,缩短学习曲线,根据国内外各位专家的经验及结合最新相关文献基础之上,特制定本共识,供国内的外科同道规范化地开展TOET手术的临床实践,以及为规范化地开展国内TOET手术的多中心临床研究,提供参考。1TOET的优势及不足TOET手术虽然发展时间相对较短,因其具有以下优势成为实践及研究热点:(1)体表无瘢痕,美容效果完美;(2)路径较短,分离创面较前胸壁入路ETS小;(3)能够同时处理甲状腺双侧病变,并能在直视下完成双侧中央区(包括VII区)淋巴结清扫,治疗效果肯定。(4)甲状腺上极处理清晰明确,上位甲状旁腺能够良好保留。(5)喉返神经于入喉处可以相对简单的定位、显露并保护。TOET尚有一些不足:(1)将I类切口变为II类,可能增加感染机会。(2)手术操作空间建立相对复杂,需要一定的学习曲线。(3)为充分显露上极需离断部分带状肌。(4)操作空间较小,三个Trocar间距离较近,易出现“筷子”效应。(5)下位甲状旁腺原位保留相对困难。2手术适应症与禁忌症TOET主要优势在于体表完全无疤痕的完美美容效果。患者对美容需求是施行TOET先决条件。经口入路手术视野倒置、操作由上而下,手术操作空间向下的延展性极佳,能够良好的显露、保护喉返神经(recurrent laryngeal nerve, RLN)。在清扫中央区淋巴结方面,特别是VII区部分,能够取得等同于开放手术的淋巴结清扫效果[10-14],因此对于部分cN1a患者TOET亦能保证手术质量,在治疗分化型甲状腺癌方面具有巨大优势。经口入路手术操作空间的上方延展性受限,空间相对狭小,肿瘤位于上极且肿瘤较大时处理较困难,选择手术病人时指征应严格把握。随着理念的更新及技术水平的提高,手术适应症将会不断拓宽。在某些中心,二次甲状腺手术、肥胖患者已不是TOET的禁忌[7]。本共识表述的仅为目前条件下的常规推荐,应坚持“安全第一,治病第二,功能保护第三,美容第四”的原则。2.1手术适应症TOET适应症主要是针对有美容需求的病人,并符合以下条件[3、5-10、{Sun, 2017 #80;Thomas Wilhelm, 2016 #75}{Thomas Wilhelm, 2016 #75;Sun, 2017 #80}15-17]:1)良性肿瘤最大径≤3cm,囊性为主的良性肿瘤可以适当放宽指征至4cm。2)cN0分化型甲状腺癌,肿瘤直径≤2cm,无明显周围组织侵犯,无侧颈部及远处转移。3)cN1a分化型甲状腺癌,无明显淋巴结融合固定,淋巴结直径≤2cm,无明显周围组织侵犯,无侧颈部及远处转移。2.2手术禁忌症1)口腔畸形、张口受限、口腔局部感染等因口腔条件导致手术操作受限或感染风险增加者。2)髓样癌或未分化癌3)肿瘤侵犯气管、食管、颈动静脉、或RLN;颈侧区淋巴结转移或者全身远处转移。4)中央区转移淋巴结融合固定、淋巴结直径>2cm或存在囊性变、坏死。5)合并甲亢、桥本甲状腺炎或者其他自身免疫性甲状腺炎。6)肿瘤靠近入喉处;肿瘤位于上极者且直径大于1.5cm。7)颈部手术史、消融治疗史或者颈部放射史。8)伴有其他全身重大合并症不能耐受全身麻醉及手术者。推荐1:选择实施TOET要在患者美容需求的基础之上,根据患者肿瘤大小、位置、病理、临床分期及腺体条件等决定;随着手术经验的积累及技术的提高,手术指征可适当放宽。3术前评估及术前准备3.1术前评估TOET术前评估同开放手术,需明确患者全身条件、腺体条件及临床分期,并评估患者口腔情况,明确适应症同时除外上述手术禁忌症。3.2术前准备TOET手术切口由传统开放手术I类切口变为II类切口,术前准备在常规开放手术准备基础之上,还需行严格口腔准备,预防术后感染发生[7-10]{Anuwong, 2016 #91;, 2017 #83}。推荐2:围手术期应用浓替硝唑漱口液漱口并预防应用针对口腔和皮肤定植菌的抗生素3天预防感染。4手术技术4.1手术器械TOET的器械同其他入路ETS手术器械[8、10、18],常规器械包括:直径10mm的30°腔镜系统(经口腔前庭入路),5mm 30°腔镜系统(经口底入路),CO2气腹系统,内镜下能量系统、10mm加长trocar 1支(经口腔前庭入路)、5mm加长trocar 1支(经口底入路)、5mm加长trocar 2支、电凝钩、吸引器×2(腔镜用及开放用)、无损伤抓钳、分离钳、持针器、标本取出袋等。特殊器械包括:注水器、直径10mm皮下剥离棒、直径5mm的皮下剥离棒、专用拉钩2-4支、神经检测多功能分离钳、悬吊器械、口腔撑开器、压舌板等。4.2手术准备4.2.1体位和麻醉病人体位为仰卧位,颈部轻度过伸位。双臂内收于身体两侧,固定。经口或经鼻气管插管全身麻醉,经口插管气管导管需固定于一侧口角[3、7、15]。4.2.2消毒及站位麻醉机与患者头部保持一定距离。护眼贴护眼,常规消毒铺巾,消毒范围:上齐眶下水平,下平乳头水平,外至耳屏前、上臂中线及腋中线。手术者站于患者头侧,第一助手站在手术者左侧扶镜,第二助手根据病变位置选择于病人身体两侧持腔镜拉钩,器械台及洗手护士位于患者左侧,视频显示器置于患者尾侧并面向向主刀。连接电子镜、电凝钩、吸引器、超声刀后置于患者右侧无菌储物袋中。口腔撑开器撑开口腔,碘伏原液及无菌生理盐水反复消毒冲洗口腔3遍,碘伏纱布消毒口腔前庭部位3遍,无菌盐水冲洗并用吸引器洗净口腔内消毒液。4.3切口设计及空间建立4.3.1切口设计经口入路手术包括经口腔前庭入路和经舌下口底入路。区别在于观察孔位置不同。经口腔前庭入路需切开下颌部的颏肌进入颈部颈阔肌深面,术后下颌及面部肿胀较重,局部皮肤感觉异常持续时间较长;经舌下口底入路需经口底肌肉之间进入颈部颈阔肌深面,受上颌牙齿限制手术视野暴露相对困难,对扶镜手要求较高,术后口底会有一定肿胀但下颌及面部肿胀、皮肤感觉异常均不明显。经口腔前庭入路:察孔位于口腔前庭,于下唇系带前方做长约2cm横行切口,电刀切开颏肌,斜形向深部游离至下颌骨骨面,沿着下颌骨分离皮瓣进入颈部浅筋膜与深筋膜浅层达舌骨前面并继续向颈部的颈阔肌深面分离。经舌下口底入路:观察孔位于舌下,即于口底粘膜正中,舌系带前方,双侧舌下腺导管开口间做一10mm纵行切口,然后于切口处用剪刀钝性分离,从口底颏舌骨肌、下颌舌骨肌之间至舌骨前的颈阔肌深面。双侧操作孔两种入路相同。于第一前磨牙根部水平颊粘膜做两处5mm切口作为操作孔切口。操作孔切口至少远离牙龈根部5mm,减轻切口粘膜撕裂;切口钝性分离,避免颏神经损伤[10、11、15、19]。推荐3:经口腔前庭入路手术视野暴露充分、可调节性高,建议其作为TOET的常规入路;对于下颌骨颏部较尖且美容要求高的患者可行经舌下口底入路。4.3.2空间建立注入或不注入含有肾上腺素和罗哌卡因的膨胀液(1:100 000肾上腺素的生理盐水70-80ml加20-30ml罗哌卡因)。经口腔前庭入路可置入直径10mm皮下剥离棒向胸骨方向钝性分离颈前腔隙,置入10mm trocar;而经口底舌下入路则经5mm剥离棒钝性分离后,置入5mm加长trocar。注入CO2气体,压力维持在4-6mmHg,置10mm或5mm 30°镜头。操作孔建立:在腔镜直视引导下5mm剥离棒紧贴下颌骨骨面进行分离,亦可用5mm带芯trocar直接进行操作孔隧道的钝性分离,置入5mm trocar。在内镜直视下,左侧置入无损伤抓钳,右侧置入电凝钩或超声刀,沿着颈阔肌深面,进一步游离皮瓣,扩大手术操作空间,下方达胸骨上窝,两侧至胸锁乳突肌前缘。TOET手术空间维持采用混合空间法,即采用低压力CO2充气和皮肤丝线或悬吊装置牵引。CO2压力维持在6mmHg以下,防止高压力CO2引起的并发症[20]。4.4腺叶切除TOET切除腺体的原则和范围与开放手术一致。术中要避免喉返神经、喉上神经外支及气管、食管等的损伤;注意保护甲状旁腺。颈白线可根据双侧胸锁乳突肌内侧缘及胸骨颈静脉切迹辅助定位。显露甲状腺后首先离断甲状腺峡部,显露气管。经口入路手术空间上界的延展性受到限制,因此处理甲状腺上极时需切断部分带状肌,以充分显露甲状腺上极。环甲间隙及上极外侧充分游离后,用无损伤抓钳提起甲状腺上极并斜向下方牵引,超声刀梯次凝闭甲状腺上动静脉,紧贴腺体操作避免喉上神经外支(external branch of laryngeal nerve, EBSLN)损伤,术中亦可以通过神经监测定位保护EBSLN。切断部分带状肌后甲状腺上极通常可以清晰显露处理,此时亦能够清晰辨认并完整保护上位甲状旁腺[10、15]。RLN的显露可在入喉点处显露,右侧喉返神经亦可自下而上显露避免分支损伤。术中使用神经监测可以迅速定位、保护RLN,缩短TOET手术时间[12、21]。推荐4:TOET腺叶切除需先定位气管并以此为航标,按照由上而下、由外而内的原则完整切除腺体。术中使用神经监测有助于迅速定位并保护RLN及EBSLN,缩短手术时间。4.5中央区淋巴结清扫根据《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》推荐,甲状腺乳头状癌需要常规行中央区淋巴结清扫。TOET的优势在于其清扫范围能够与开放手术一致[10-14]。术前需仔细评估中央区淋巴结转移情况,若术中发现中央区转移淋巴结侵犯神经无法剥离及时中转开放手术。中央区淋巴结清扫首先要定位下位甲状旁腺并原位保留,术中使用淋巴结示踪剂,有助于甲状腺旁腺的辨认及原位保护,若无发原位保留则行前臂自体移植。在TOET中容易实现颈段RLN的全程360°游离。先行RLN的全程解剖显露,再沿着颈总动脉表面由上向下分离表面淋巴结结缔组织,显露头臂干,下方达无名动脉水平,内侧紧贴气管外侧面由上向下分离结缔淋巴组织,后方达食管或椎前筋膜,完成中央区淋巴结清扫。清扫中央区淋巴结,于外侧缘显露颈总动脉时不可清扫过深,以防交感神经干损伤导致Horner综合征;于下缘清扫操作时,避免损伤无名动静脉引发难以控制的大出血。推荐5:TOET中央区淋巴结清扫首先要定位并原位保留下位甲状旁腺,预防术后甲状旁腺功能低下;全程解剖颈段喉返神经可以为清扫界定操作的安全范围,预防术后声带麻痹。4.6标本的取出及创面冲洗中间观察套管置入坚实的标本袋,用标本袋完整取出标本,避免甲状腺及其肿瘤异位种植。手术创面用大量温热无菌蒸馏水反复冲洗干净,检查创面有无活动性出血并仔细止血。4.7引流管留置及切口闭合3-0可吸收线关闭颈白线。留置引流管部位选择颈下部外侧低于锁骨水平,需选用带穿刺针的直径3mm左右引流管,固定缝线打结需无张力,流管口处一般不会有明显瘢痕形成。退镜前需仔细观察明确隧道没有出血情况。4-0可吸收缝闭合切口,口腔前庭切口需依次间断缝合颏肌及口腔黏膜。舌下口底切口只需缝合黏膜即可。操作孔切口缝合时切勿过深以免损伤颏神经。用弹性胶布加压包扎口底及下颌处皮肤防止隧道出血并促进皮瓣贴合[9-10、12-13]。推荐6:TOET常规留置引流管,预防感染;选用直径3mm左右细引流管,颈部管口位置一般不会遗留明显瘢痕。5术后处理TOET的切口为II类切口,术后一般处理同开放手术,另还需重点预防感染发生。切口位于口腔前庭不会推迟术后患者进食时间及住院时间{Cunchuan Wang, 2014 #79;, 2017 #83}[5、7-9]。继续使用抗生素及浓替硝唑漱口可以有效的预防感染的发生。术后第2日即可移除颈部及下颌弹性固定胶布。6常见并发症及防治术后出血是TOET可能出现的并发症之一,出血多发生在术后24h内,术后一旦发生出血需再次手术者,若病情允许,首选用腔镜下止血;若出现呼吸困难甚至窒息危及生命时,建议立即采用传统开放方式行颈部切开减压、探查止血。口唇麻木感是TOET术后患者常见主诉,多与颏神经水肿有关,多于术后1-3月内自然缓解。感染是TOET术后需警惕的并发症,多发生于术后5-7天,需密切观察颈部皮肤有无红肿情况,若出现皮肤红肿宜早期局部用药并全身应用抗生素,一旦出现感染积液,积极行经皮局部穿刺引流,感染一般都会达到良好控制[6]。术后一周逐步开始颈部锻炼预防颈上部紧绷不适感。8术后随访原则上与开放手术一致,另需注意观察患者下颌及下唇感觉异常情况。结语:TOET作为一种全新的甲状腺外科治疗思维和术式,其尝试在保证手术质量特别是甲状腺乳头状癌根治效果的基础上进一步实现微创、美观效果的统一,体现NOTES理念。TOET视角由上而下,能够不留死角的清扫中央区淋巴结,可能改善甲状腺癌病人腔镜手术的“根治”质量并改善远期预后,这代表了当前甲状腺癌内镜手术治疗的发展方向。对于腔镜经验不足的单位短期内开展TOET行甲癌中央区淋巴结清扫有一定困难,可考虑行经胸经口联合入路[13]。可以预见,未来的一段时间内,TOET仍将是国内甲状腺外科领域内临床实践和研究的一个热点。期望《经口入路腔镜甲状腺手术专家共识》能够规范TOET的实践活动;更希冀在此基础上,有序、有组织并实施我国TOET相关的临床研究,获得基于我国临床研究结果的高级别循证医学证据,在不久的将来形成中国版的TOET临床实践指南,以使更多的病人获益。
多数分化型甲状腺癌(DTC)经过手术和碘131(RAI)都可取得满意的治疗效果。部分切除不净、局部残留或者姑息治疗的病人最早从60年代开始了相关的外照射(external beam radiation therapy EBRT)临床应用。美国甲状腺协会(ATA)指南中对EBRT适应症:大于45岁,明显的腺外浸润,以及高度怀疑镜下残留的患者。美国头颈协会(AHNS)内分泌外科委员会建议:EBRT对大块残留或者不能切除的局部病灶应用,小于45岁的小块残留并且吸碘的患者除外;不作为明显病灶彻底切除的常规使用;彻底切除后大于45岁高危的镜下残留患者以及可能不吸碘的患者中应用;单纯颈部淋巴结浸润不作为辅助EBRT治疗的指征。英国甲状腺协会(BTA)建议患者年龄应大于60岁。局部复发或者进展的临床病理因素包括:年龄大于45岁,组织类型差(低分化,高细胞型,柱状,岛状,许特氏细胞类型等),摄碘率低,局部浸润病变等。近期研究显示T4a显著与局部复发相关,T3b无显著相关性,有报道在肿瘤从神经、气管或者喉部刀削切除的患者,局部镜下残留可能性非常高。另有研究显示对于甲状腺癌微小腺外浸润的T3患者,大于60岁的患者有潜在获益,对于小于45岁患者没有获益。外照射的范围:包括甲状腺床以及周围的静脉和淋巴结,上从舌骨至下主动脉弓,覆盖颈部III、IV、VI区以及部分V区的淋巴结和脂肪组织。根据术前影像和手术中的具体情况、最后的病理情况确定。Kim对比了有限的范围(limited field)和选择的范围(elective field)两种方式:前者照射包括原发灶(腺叶)、复发的肿瘤床以及阳性的淋巴结区域,后者是原发灶(腺叶)、复发的肿瘤床以及颈部和上纵膈的局部淋巴结区域。结果是前者有55%的患者局部复发,3例远处转移;后组8%局部复发,仅1例远处转移。5年的无复发局部控制率分别是40%,89%,差异有显著意义(P=0.41)。照射剂量:目前适宜的照射剂量仍有争议。最早报道在上世纪60年代,一般是3周内剂量是25---30Gy,后来剂量逐步增大到50Gy,局部复发的几率逐步降低。目前多用调强放射治疗(IMRT),大于60Gy一般可以取得较好的局部控制效果。累积的剂量在66到70Gy可用于肉眼残留病变或者切削后的阳性边缘。60Gy可用于高危的镜下残留(甲状腺床,气管食管沟,VI区)。54Gy可用于低危的镜下残留(II-V区和VII区)。每次剂量2Gy或者更小。EBRT联合其他治疗研究:甲状腺癌术后局部残留或者复发的患者,到底是先行EBRT还是行RAI治疗?EBRT和RAI在甲状腺术后的治疗顺序没有共识,两者的联合治疗也缺乏共识,包括何时和如何组合治疗。主要依据肉眼残留的体积及RAI治疗后的反应。EBRT的特点是不需要血流分布药物,这是比RAI需要吸收放射碘的优势。多数情况下,肉眼残留体积较大或者RAI治疗反应不佳、髓样癌的患者首选计划EBRT治疗。Chow报道乳头状癌131例EBRT及RAI联合应用10年的无复发存活是88%,显著高于单独RAI治疗的72%,以及单独的EBRT的60%的效果。切缘阳性的患者中,局部无复发存活三种治疗方式的比例分别是90%,80%以及57%。Schwartz等报道82%的患者在EBRT前接受了RAI治疗。少数情况下,会首选使用EBRT,甚至在肿瘤摄碘的情况下,比如:脊髓转移浸润鞘膜囊,甚至眼眶的转移,RAI可以使得肿瘤增大,加重神经症状,首先使用EBRT可以控制肿瘤的生长,为后续RAI的使用创造条件。结合靶向药物的治疗已经越来越多,部分效果满意。但是EBRT联合靶向药物,毒性可能会叠加。Kwon等报道EBRT前均未行RAI,有3例在EBRT后实施。2017年韩国Kim报道56例侵犯气管的甲状腺乳头状癌,RAI在EBRT前实施4例,之后应用17例,都未见具体效果评价报道。DTC局部控制的效果:外照射治疗的效果评估有一定的困难,局部控制定义为影像上没有肿瘤进展的证据。最新研究Fussey等发现乳头状癌中EBRT组的局部控制率好,复发率降低至8%,对照组是25%。在加拿大玛格丽特公主医院,在接受EBRT的DTC患者中,5年的无复发局部控制率在62%。最新的美国纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的66例非髓样癌非未分化癌(1990-2012年),中位总生存是42个月,低分化癌患者与高、中分化甲状腺癌相比较,局部控制效果明显提高。未辅助化疗组的3年的无复发生存是73%,而同时行化疗组提高到90%。韩国一组68例患者肿瘤侵犯气管性切削手术的患者,EBRT显著减少局部的复发从51%到8%,P<0.01。英国一组报道DTC 5年的局部控制率在镜下切缘阳性的是89.1%,在肉眼残留或者不能手术的患者中EBRT的效果只有69.2%。加拿大报道大于60岁的患者,对腺外侵犯的患者无复发生存从87.5%提高到96%。最新韩国报道一组39人的EBRT后5年的总生存是97.4%,无复发局部控制率达到了86.9%,常见的复发区域是颈部淋巴结。髓样癌的控制:ATA指南建议:术后降钙素仍可检测到,缺乏远处转移的证据,虽然切缘阴性,但是有肿瘤外软组织侵犯的患者可考虑使用EBRT。髓样癌术后联合外照射(60Gy)可取得87%的5年无复发局部控制效果,总体生存率是56%,远处的转移和后续的死亡率仍较高,作者强调,外科医师的决定非常重要。Terezakis等报道纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的一组12名髓样癌患者,局部的控制率是33%。多项研究显示,由于局部完全甲状腺髓样癌往往伴有不同程度的远处转移,尽管EBRT有一定的局部控制效果,但是总生存率并没有提高。未分化癌(ATC)的控制:ATC患者非常少见,既往1年的存活率只有10%左右,几乎没有长期存活的。准确的病理诊断非常重要,避免把低分化甲状腺癌误诊为ATC,因为两者预后差异很大。来自美国国家癌症数据库的2742例局部晚期(4b期)的ATC患者,可使单纯手术的两月存活,提高到手术加放疗的6月,以及手术、放疗加化疗的10月存活。以前常用的辅助化疗药物是阿霉素,目前还有紫杉类药物。Troch Marlene报道一例未分化癌经过放疗和多西他赛联合治疗,8*6*5cm的肿块令人惊讶的消失了。2011年Mayo中心报道,60Gy的30次放疗,同时阿霉素和多西他赛的联合化疗,中位生存达到了44个月,2年的存活率是60%。Troch Marlene等报道6例ATC,60Gy的放射总量(30次)加每三周共6个疗程的多西他赛(100mg)化疗,除了发生一些并发症外,中位存活21.5月,治疗效果良好。毒性问题:EBRT的剂量一般根据习惯和每一个患者的局部复发风险制定,剂量越大伴随着副作用增多。EBRT多数耐受,会有2级以下的急性或者慢性反应。急性的毒性反应包括黏膜炎,3级占20%,皮肤炎(3级占12%),吞咽困难(3级占17%),声音嘶哑。部分患者需要经皮胃造瘘或者鼻胃管置入,IMRT患者比常规放疗预后较好,仅约5%的患者需要长期的胃造瘘。慢性或者晚期(一般指EBRT一年后)的毒性包括:皮肤坏死,慢性喉头水肿(3%),食管或者气管狭窄(2%),需要支架扩张的患者甚至入院营养支持的患者较少。Romesser等报道一组患者,30%接受了同时性化疗,治疗相关的急性并发症包括皮肤炎、黏膜炎、吞咽困难三级的比例分别是12.1%,19.7%,16.7%。同时性化疗患者三级声嘶的可能显著增加,其他无显著差异。大约10%的患者需要气管切开。台湾HU等报道一例少见的并发症:甲状腺癌放射治疗后30年,颈部脊髓发生肉瘤的患者。存活率:经过外照射,残余肿瘤大小往往可以缩小,但是往往不能真正的消失。Chow等发现乳头状癌明显残留的患者,10年的疾病特异性存活从49.7%可以提高到74.1%。大宗资料统计,PTC接受EBRT的患者中年龄和病情重于非照射组,可以部分解释该组患者死亡率高的原因之一。远处转移仍是导致患者死亡的主要原因。香港的大宗病例发现:217例患者10年的无复发生存是63%,没有外照射的患者只有24%(P<0.001。作者比较了IV期DTC患者的碘治疗,EBRT的效果。国家癌症数据库,2002-2012年,11832名患者中,按照组织病理或者分期分组。1036例(8.76%)是滤泡状癌,其余是PTC。所有患者的中位年龄66岁,接受EBRT组的5年、10年的死亡风险是,IVA组2.12,IVB组2.03。EBRT组和非照射组手术比例分别是80.3%和72.5%。EBRT组和非照射组是5年和10年的存活率分别是51.4%,59.9%;45.5%,51%。作者认为,尽管经历了EBRT的治疗,晚期DTC,尤其是PTC患者中预后较差。 总之,EBRT在部分甲状腺癌患者中是有一定的适应症,应严格选择患者、个体化使用,治疗后局部控制效果较好。
【摘要】目的 多数甲状腺癌预后较好,但是部分分化型甲状腺癌(DTC)、髓样癌(MTC)和未分化癌(ATC)预后较差,碘131治疗(RAI)由于肿瘤不吸收碘而无效。近年来,外放射治疗(EBRT)局部残留甲状腺癌取得较好的局部控制效果。方法 检索2007至2017年英文文献题目和摘要,检索词:external beam radiotherapy treatment, thyroid caner,相关文章32篇。目前多用调强放射治疗(IMRT),根据不同的病情,累计剂量54-70Gy,每次剂量1.8-2Gy。结果 治疗后局部控制效果明显:DTC患者3年的无复发局部控制率在73%,5年约62%左右,最高的10年达到63%。髓样癌术后联合EBRT可取得87%的5年无复发局部控制效果,总体生存率是56%,但远处的转移和后续的死亡率仍较高。T4b期的ATC患者,可从单纯手术的两月存活,提高到手术加放疗的6个月,以及手术、放疗加化疗的10月存活。结论 EBRT在部分甲状腺癌患者中是有一定适应症的,应严格选择患者、个体化使用,治疗后局部控制效果较好。【Abstract】 Objective: Most of the thyroid cancer has a better prognosis, however, the prognosis of partially differentiated thyroid carcinoma (DTC), medullary thyroid carcinoma(MTC) and anaplastic thyroid carcinoma is poor, Iodine 131 treatment (RAI) is invalid as the tumor does not absorb iodine. In recent years, external beam radiotherapy treatment (EBRT) for local residues of thyroid cancer has achieved a better control. Methods: Title and abstract of English literature from 2007 to 2017 was retrieved, the search term was: external beam radiotherapy treatment, thyroid cancer. 32 relative articles were searched. At present, multi-purpose intensive radiation therapy (IMRT) has been focused on, according to different conditions, the cumulative dose was from 54 to 70 Gy, and single dose was 1.8-2 Gy. Results: After treatment, the local control effect was obvious: for DTC patients, 3-years of non-recurrence of local control rate was 73%, 5-years was about 62%, the highest 10-years was 63%. EBRT for postoperative medullary carcinoma combined can achieve an effect of 87% for 5-years non-recurrence, the overall survival rate was 56%, however, the distant metastasis and follow-up mortality were still high. ATC patients with T4b stage can survive from two months by simple surgery to 6 months by surgery combined with radiotherapy, even increased to 10 months by surgery, radiotherapy and chemotherapy. Conclusion: There are some indications of EBRT in some patients with thyroid cancer, patients should be strictly selected, and individual treatment of EBRT for postoperative treatment has a good control effect.【Key Word】External beam radiotherapy treatment, thyroid cancer多数分化型甲状腺癌(DTC)经过手术和碘131(RAI)都可取得满意的治疗效果。部分切除不净、局部残留或者姑息治疗的病人最早从60年代开始了相关的外照射(external beam radiation therapy EBRT)临床应用[1]。美国甲状腺协会(ATA)指南中对EBRT适应症:大于45岁,明显的腺外浸润,以及高度怀疑镜下残留的患者[2]。美国头颈协会(AHNS)内分泌外科委员会建议:EBRT对大块残留或者不能切除的局部病灶应用,小于45岁的小块残留并且吸碘的患者除外;不作为明显病灶彻底切除的常规使用;彻底切除后大于45岁高危的镜下残留患者以及可能不吸碘的患者中应用;单纯颈部淋巴结浸润不作为辅助EBRT治疗的指征[1,3]。英国甲状腺协会(BTA)建议患者年龄应大于60岁。局部复发或者进展的临床病理因素包括:年龄大于45岁,组织类型差(低分化,高细胞型,柱状,岛状,许特氏细胞类型等),摄碘率低,局部浸润病变等[3]。近期研究[4,5]显示T4a期与局部复发显著相关,T3b期无显著相关性, 有报道[3,6]在肿瘤从神经、气管或者喉部刀削切除的患者,局部镜下残留的可能性非常高。另有研究[7]显示对于甲状腺癌微小腺外浸润的T3期患者,大于60岁的患者有潜在获益,对于小于45岁患者没有获益。外照射的范围:包括甲状腺床以及周围的静脉和淋巴结,上从舌骨至下主动脉弓,覆盖颈部III、IV、VI区以及部分V区的淋巴结和脂肪组织。根据术前影像和手术中的具体情况、最后的病理情况确定。照射剂量:目前适宜的照射剂量仍有争议[8]。最早报道在上世纪60年代,一般是3周内剂量是25---30Gy,后来剂量逐步增大到50Gy,局部复发的几率逐步降低。目前多用调强放射治疗(IMRT),大于60Gy一般可以取得较好的局部控制效果[9]。累积的剂量在66到70Gy可用于肉眼残留病变或者切削后的阳性边缘。60Gy可用于高危的镜下残留(甲状腺床,气管食管沟,VI区)。54Gy可用于低危的镜下残留(II-V区和VII区)[10],每次剂量2Gy或者更小。放射治疗外照射剂量参见表1[11]。表1 放射治疗外照射剂量目标剂量应用指征70Gy肉眼残留病变66Gy切缘阳性60Gy高危的镜下残留(包括甲状腺床、气管食管沟和Ⅵ区)54Gy低危的镜下残留(包括Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ区)EBRT联合其他治疗研究:甲状腺癌术后局部残留或者复发的患者,到底是先行EBRT还是行RAI治疗?EBRT和RAI在甲状腺术后的治疗顺序没有达成共识,两者的联合治疗也缺乏共识,包括何时和如何组合治疗[12]。主要依据肉眼残留的体积及RAI治疗后的反应。EBRT的特点是不需要血流分布药物,这是比RAI需要吸收放射碘的优势。多数情况下,肉眼残留体积较大或者RAI治疗反应不佳、髓样癌的患者首选计划EBRT治疗。 Chow等[13]报道乳头状癌131例EBRT及RAI联合应用10年的无复发存活率是88%,显著高于单独RAI治疗的72%,以及单独的EBRT的60%的效果。切缘阳性的患者中,局部无复发存活率三种治疗方式的比例分别是90%,80%以及57%。Schwartz等[14]报道82%的患者在EBRT前接受了RAI治疗。少数情况下会首选使用EBRT,甚至在肿瘤摄碘的情况下,比如:脊髓转移浸润鞘膜囊,甚至眼眶的转移,RAI可以使得肿瘤增大,加重神经症状,首先使用EBRT可以控制肿瘤的生长,为后续RAI的使用创造条件。目前结合靶向药物的治疗已经越来越多,部分效果满意[15]。但是EBRT联合靶向药物,毒性可能会叠加[16]。DTC局部控制的效果:外照射治疗的效果评估有一定的困难,局部控制定义为影像学上证明没有肿瘤进展。Fussey 等[17]最新研究发现乳头状癌中EBRT组的局部控制率好,复发率降低至8%,对照组是25%。在加拿大玛格丽特公主医院[18],在接受EBRT的DTC患者中,5年的无复发局部控制率在62%。最新的美国纽约斯隆凯瑟琳纪念医院[11]的66例分化型甲状腺癌(1990-2012年)中,中位总生存是42个月,低分化癌患者与高、中分化甲状腺癌相比较,局部控制效果明显提高。未辅助化疗组的3年的无复发生存是73%,而同时行化疗组提高到90%。韩国的[19]一组68例患者肿瘤侵犯气管行切削手术的患者,EBRT显著减少局部的复发,从51%降到8%,P<0.01,差异有统计学意义。英国的一组报道[20]镜下切缘阳性的DTC患者行EBRT后 5年的局部控制率是89.1%,在肉眼残留或者不能手术的患者中EBRT的效果只有69.2%。最近韩国报道[21]一组39例DTC患者行EBRT后5年的总生存是97.4%,无复发局部控制率达到了86.9%,常见的复发区域是颈部淋巴结。美国M.D. Anderson癌症中心从2000年1月到2015年12月的病例,入组T4a期DTC患者88例,这些患者接受了单纯RAI或RAI+EBRT的辅助治疗。单纯RAI治疗组的5年无病生存期为43%,而RAI+EBRT组为57%。单纯RAI组患者局部失败率更高。髓样癌的控制:ATA指南建议应用EBRT为术后降钙素仍可检测到,缺乏远处转移的证据,虽然切缘阴性,但是有肿瘤外软组织侵犯的患者可考虑使用EBRT。髓样癌术后联合外照射(60Gy)可取得87%的5年无复发局部控制效果,总体生存率是56%,远处的转移和后续的死亡率仍较高。作者强调,外科医师的决定非常重要。Terezakis等[22]报道纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的一组12名髓样癌患者,局部的控制率是33%。多项研究显示[13],由于局部完全甲状腺髓样癌往往伴有不同程度的远处转移,尽管EBRT有一定的局部控制效果,但是总生存率并没有提高。未分化癌(ATC)的控制:ATC患者非常少见,既往1年的存活率只有10%左右,几乎没有长期存活的。准确的病理诊断非常重要,避免把低分化甲状腺癌误诊为ATC,因为两者预后差异很大。来自美国国家癌症数据库[23]的2742例局部晚期(T4b期)的ATC患者,可使单纯手术的两月存活,提高到手术加放疗的6月,以及手术、放疗加化疗的10月存活。以前常用的辅助化疗药物是阿霉素,目前还有紫杉类药物。Troch Marlene等 [24]报道一例未分化癌经过放疗和多西他赛联合治疗,8×6×5cm的肿块令人惊讶的消失了。2011年Mayo 中心报道[25],60Gy的30次放疗加阿霉素和多西他赛的同时联合化疗,中位生存达到了44个月,2年的存活率是60%。Troch Marlene等[24]报道6例ATC患者,60Gy的放射总量(30次)加每三周共6个疗程的多西他赛(100mg)化疗,除了发生一些并发症外,中位存活21.5月,治疗效果良好。毒性问题:EBRT的剂量一般根据习惯和每一个患者的局部复发风险制定,剂量越大伴随着副作用增多。EBRT的剂量多数耐受,会有2级以下的急性或者慢性反应。急性的毒性反应包括黏膜炎,3级占20%,皮肤炎(3级占12%),吞咽困难(3级占17%),声音嘶哑[11]。部分患者需要经皮胃造瘘或者鼻胃管置入,IMRT患者比常规放疗预后较好,仅约5%的患者需要长期的胃造瘘。慢性或者晚期(一般指EBRT一年后)的毒性反映包括:皮肤坏死,慢性喉头水肿(3%),食管或者气管狭窄(2%),需要支架扩张的患者甚至入院营养支持的患者较少[24,26]。Romesser等[11]报道一组患者,30%接受了同时性化疗,治疗相关的急性并发症包括皮肤炎、黏膜炎、吞咽困难三级的比例分别是12.1%,19.7%,16.7%。同时性化疗患者三级声嘶的可能显著增加,其他无显著差异,大约10%的患者需要气管切开。台湾HU等[27]报道一例少见的并发症:甲状腺癌放射治疗后30年,颈部脊髓发生肉瘤的患者。存活率:经过外照射,残余肿瘤大小往往可以缩小,但是往往不能真正的消失[12]。Chow等[13]发现乳头状癌明显残留的患者,10年的疾病特异性存活从49.7%可以提高到74.1%。大宗资料统计,PTC接受EBRT的患者中年龄和病情重于非照射组,可以部分解释该组患者死亡率高的原因之一。远处转移仍是导致患者死亡的主要原因[1,28]。香港的大宗病例发现[13]:217例患者10年的无复发生存是63%,没有外照射的患者只有24%(P<0.001)。作者比较了IV期DTC患者的碘治疗和EBRT的效果,搜集国家癌症数据库2002-2012年,11832名患者中,按照组织病理或者分期分组。1036例(8.76%)是滤泡状癌,其余是PTC。所有患者的中位年龄66岁,接受EBRT组的5年、10年的死亡风险是,IVA组2.12,IVB组2.03。EBRT组和非照射组手术比例分别是80.3%和72.5%。EBRT组和非照射组5年和10年的存活率分别是51.4%,59.9%;45.5%,51%[29]。作者认为,尽管经历了EBRT的治疗,晚期DTC尤其是PTC患者中预后较差。局部晚期甲状腺癌的术后放射性碘治疗已经广泛用于临床,但外放射治疗对这些患者的治疗意义却始终有争议。总之,外放射治疗在部分甲状腺癌患者中是有一定的适应症,应严格选择患者、个体化使用,使治疗后局部控制效果更好[30]。
可手术甲状腺乳头状癌热消融治疗后再手术11例分析目前甲状腺结节的发病率率明显增加,临床上甲状腺癌、尤其是微小癌的比例明显升高[1]。对于甲状腺恶性结节,国内外指南均推荐首选手术治疗[2,3]。热消融(Thermal ablation)技术应用于甲状腺疾病具有以下优点:方法简单、操作方便、可重复性强、创伤小、见效快。超声引导下的热消融近期微创治疗甲状腺结节的热点[4,5]。目前用于治疗甲状腺肿物的热消融技术主要有射频消融、微波消融,激光消融应用较少。目前甲状腺癌的热消融治疗仍在探索当中,可手术的甲状腺癌国内外无相关的诊治规范和指南。本文通过可手术的甲状腺乳头状癌11例患者的再手术分析,希望可以提供一定的参考依据。1、资料与方法1.1 一般资料 青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科2014年2月到2015年7月收治了经外院热消融后,病理证实的甲状腺乳头状癌患者共13例,其中2例未行手术治疗,射频消融8例,微波消融5例,11例中男性2例,女性9例,患者年龄31-59岁,平均年龄37.3岁。消融前肿瘤直径均大于1.1-3.6cm,平均2.38cm。所有患者均是在热消融同时行穿刺病理检查,后来诊断甲状腺乳头状癌,到我院就诊时间20天-3月,复习消融前资料,患者均无手术禁忌。1.2实验室检查 本组病人开放手术前均对患者甲状腺功能检测,1例合并桥本病合并甲状腺功能减退, 1例患者单纯TgAb升高,其余指标正常。穿刺病理证实后TSH抑制治疗,患者TSH 0.063-0.896 IU/L之间。均行甲状腺球蛋白(Tg)检测,结果均在正常范围。1.3影像学检查 甲状腺患者再次手术前超声提示4例患者仍提示可疑甲状腺癌。一般描述可见低回声团块,范围大小不一,边界不清楚,形态不规则,毛糙,内回声不均质,内可见沙砾样点状强回声。甲状腺增强CT可见所有患者甲状腺周围边界不清,甲状腺可见密度减低结节影,边缘模糊不清,部分病灶内可见钙化,增强扫描后可见较明显强化。可疑侧颈部淋巴结转移癌1例,术前经超声引导下细针穿刺证实。1.4 手术方法 11例病人中,单侧腺叶加峡部切除8例,同时行同侧的中央区淋巴结清扫。全切加病灶侧中央区淋巴结清扫3例,其中1例zuo了同侧择区颈淋巴结清扫术3,4。2、结果2.1手术情况 术中见消融后的甲状腺腺叶与带状肌不同程度的粘连,术中肿瘤直径在1-3cm之间,原发灶较大者粘连明显。所有患者均行单侧中央区淋巴结清扫,检出数量2-11枚,平均5.6枚。淋巴结未转移3例,转移患者8例,占72.73%(8/11)。其中择区颈淋巴结清扫术1例患者3区及4区淋巴结清扫共15枚。2.2病理情况:结合穿刺消融标本及石蜡病理,均证实甲状腺乳头状癌。双侧甲状腺乳头状癌1例,其余为单侧,其中合并同侧或者对侧结节性甲状腺肿3例,合并桥本病2例。病理描述如下:组织蜕变坏死,坏死结节周围纤维组织增生,慢性炎性细胞浸润,伴多核巨细胞反应,部分滤泡上皮增生。消融侧甲状腺组织9例未见乳头状癌残留。残留乳头状癌病灶2例(2/11,18.18%),0.3,0.5cm大小,对侧癌灶1例残留,直径0.3cm大小。1例患者石蜡病理示侵袭性纤维性甲状腺炎1例。2.3术后情况 1例侧颈部清扫患者出现暂时性甲状旁腺功能减退,保守治疗后2周症状消失。其他术后恢复顺利,一般3-5天出院。开放手术术后均行TSH抑制治疗,全部11例患者得到随访,平均3-18月,平均7.8个月,所有患者未再复发和转移。3、讨论 3.1射频消融的适应症问题热消融治疗目前除了用于肝脏、肾脏、肺、胰腺、乳腺及子宫肌瘤等肿瘤的治疗,也用于了良性甲状腺结节及复发性甲状腺癌的治疗,取得了良好的临床效果。目前对于甲状腺恶性结节,国内外指南推荐首选手术治疗,2001年,Dupuy首次对分化型甲状腺癌的8例复发患者用射频消融进行了治疗,效果良好[4]。2006年, Kim报道使用该方法治疗甲状腺良性结节[5]。目前热消融的治疗范围已经从良性疾病扩大到了甲状腺恶性肿瘤[6]。国内部分医院甚至开展了甲状腺微小癌的消融治疗,19.05(4/21)的患者有暂时性声嘶,无其他严重并发症发生,随访11月未见复发[7]。2012年韩国甲状腺放射学会(KSThR)公布的消融指南中[8],适应症是良性的甲状腺结节和不能手术的在手术创面和淋巴结复发的甲状腺癌患者。滤泡性肿瘤和原发甲状腺癌不在适应症内。孕妇、严重心脏疾病和对侧神经麻痹的患者慎用。意大利也有相似的甲状腺结节射频指征[9。禁忌症有:可行手术治疗的甲状腺癌患者、凝血障碍或存在其他血液系统疾病者、孕妇及声带麻痹的患者,应避免进行超声引导下热消融。Hyun等[10]报告了39病例61个局部复发乳头状病灶的射频消融结果。入组标准是转移灶未超出颈部,不大于4个病灶,通过FNA或者洗脱液Tg监测证实,随访期超过6个月,以及患者不能手术或者拒绝手术的。病灶明显缩小95%,82%的病灶消失,血Tg显著下降,总体并发症发生率7.7%。Kim等[11]回顾分析了射频消融和手术治疗的小于2cm的复发甲状腺癌对照结果,入组标准,小于3个病灶,随访期大于1年,1年和3年的无复发生存分别是96%,92.6%,手术组92.2%,92.2%。术后声嘶两组无差异,但手术组低钙血症发生率高(P=0.08)根据我们的本组病例,国内部分医生尤其是超声介入医生,已经把消融治疗扩大到可手术的甲状腺癌患者,他们在消融的同时,而不是消融前给患者穿刺病理,导致了患者消融后病理是甲状腺癌,再次要求患者行甲状腺癌手术。韩国规定RFA在治疗良性结节前应该进行2次独立的超声引导下FNAB,或者CNB检查,及时前述的结果良性,对存在超声恶性征象的结节进行RFA也应慎重。与国内董文武报道的一致[12],,我们同意甲状腺热消融操作急需规范,避免误导广大的甲状腺结节患者。2.甲状腺癌原发灶的处理吴毅等[13]报道,分化型甲状腺癌,中央区淋巴结转移比率可达到50%以上,所以可手术甲状腺癌的热消融,仅仅处理了原发病灶,没有处理的中央区淋巴结在后期可造成复发和转移。本组患者均行单侧中央区淋巴结清扫,检出数量2-11枚,平均5.6枚。淋巴结转移患者8例,占72.73%(8/11)。另外,Jovanovic等[14]报道在甲状腺乳头状癌患者中比例可接近80%,甲状腺双侧叶均有病灶者可达60%。其恶性程度更高,与疾病的淋巴结转移、复发及预后等密切相关。通过本组病例分析,虽然甲状腺癌预后较好,多数是惰性的临床演变,但是,单纯消融不能代替规范的甲状腺癌手术。甲状腺癌消融不彻底,以及遗漏小的原发病灶(包括侧颈部转移淋巴结)需要引起临床医生的高度重视。3.再次手术的时间甲状腺结节消融后到穿刺病理结果出来,患者再到我院就诊,多数已经超过一周,粘连水肿明显,增加手术风险。我们接诊的前几例患者,多数在1月内手术,粘连重,手术风险大。我们建议该类患者由甲状腺专科医师来手术。甲状腺专业组一侧中央区淋巴结清扫数量5-11枚,非专业组是2-3枚,差异较显著。目前由于考虑到该类患者手术风险较大,多建议消融3月后再次手术。总之,我们认为,甲状腺癌的热消融达不到甲状腺癌根治的目的,不符合目前国内外的指南原则,热消融是点的治疗,而甲状腺癌的规范手术是区域的治疗。
毓璜顶医院双入路腔镜成功治疗甲状腺癌系山东首例2017-08-17 10:46:21来源:胶东在线胶东在线8月17日讯(记者王向荣通讯员李成修王婧)自6月成功完成经口完全腔镜甲状腺癌根治术后,近日,烟台毓璜顶医院甲状腺外科又成功完成了高难度的甲状腺癌联合根治术。甲状腺外科郑海涛主任带领团队为刘女士进行了经胸经口联合入路甲状腺癌根治及左侧颈部淋巴结改良清扫术,成为山东地区首例。刘女士是在查体时做B超检查发现了甲状腺左叶结节,而且B超及颈部增强CT均提示左颈侧区淋巴结肿大,高度怀疑甲状腺癌并左颈侧区淋巴结转移。她年仅31岁,非常在意在传统手术方式会在颈部留下瘢痕,强烈要求进行腔镜无瘢痕甲状腺手术,以保证颈部的美观。郑海涛主任(左二)与其医疗团队谈论患者病情为了彻底切除并清扫中央和侧颈部淋巴结,郑海涛主任从口腔和胸部两个部位切口,运用腔镜为患者进行了甲状腺左侧腺叶+峡部切除+左侧中央区淋巴结清扫+左侧颈部淋巴结改良清扫术。手术历时5个小时,在厦门大学附属中山医院的吴国洋教授指导下顺利完成。经过4天的康复及对症治疗,刘女士恢复良好业已出院,她及家人对手术效果表示十分满意。郑海涛主任说,腔镜一路从口腔粘膜切口进入从上往下清扫,一路从胸部切口进入从下往上清扫,这样完全没有盲区能够保证清扫干净转移的淋巴结,而且手术切口小,不影响美观。因而这类手术十分符合年轻女性的需求。烟台毓璜顶医院甲状腺外科主任郑海涛什么是经胸经口腔联合腔镜手术,有什么优势?众所周知,甲状腺癌预后良好,10年生存率为90%以上,甲状腺癌伴有颈侧区淋巴结转移需要行淋巴结清扫术,手术方式为甲状腺癌根治术+侧颈部淋巴结改良清扫。该术式虽然现在已基本摒弃了难看的长“L”形切口,但颈前的低位长横弧形瘢痕仍然是许多患者,特别是年轻女性难以接受的。腔镜甲状腺手术实现了颈部无疤,满足了许多患者的需求。目前可用的腔镜手术入路为胸乳入路、腋窝入路、乳晕入路、颏下入路,口腔入路等。最常用的为胸乳入路。胸乳入路和经口腔入路均可以完成甲状腺切除,但经口腔入路目前无法完成上侧颈区淋巴结的清扫,清扫中央区和IV区有优势。胸乳入路对II区和III区的清扫较为彻底。两种腔镜方式的联合,可用保证甲状腺癌的淋巴结有效清扫,满足患者对于美容的需求。但经胸经口腔联合入路,操作难度大,技术要求高,国内一线单中心尚不足百例,技术先进。为促进科室学科发展,紧跟技术最前沿的步伐,更好的服务患者,科室内引外联,不断学习、培训,不久前甲状腺外科成功开展了胶东地区经口腔镜甲状腺癌根治术,现又率先开展了高难的甲状腺癌双腔镜联合手术。科室同仁将继续努力,为促进胶东地区甲状腺疾病规范诊治和满足不断提升的患者需求而不懈努力。
近日,年轻的李女士在查体时做B超检查发现了甲状腺结节,高度怀疑是甲状腺癌。入住毓璜顶医院后,尚未结婚生育的李女士强烈要求做无瘢痕手术,甲状腺外科郑海涛主任带领团队,成功为她成功实施了经口完全腔镜甲状腺癌根治术,这是胶东地区首次开展经口完全腔镜甲状腺手术。为保证手术的成功率和患者的安全,手术在浙江大学第二附属医院的王勇教授现场指导下进行。郑海涛主任团队为李女士进行了经口腔前庭途径完全腔镜甲状腺手术,切除了左侧腺叶及峡部,并行左侧中央区淋巴结清扫术。手术过程很顺利,术后6小时就可以吃饭了,然后用漱口水消毒。经过3天的恢复及对症治疗,李女士状况良好,已经出院。甲状腺癌预后良好,10年生存率为90%以上,许多患者手术后可以达到长期无病生存。但甲状腺位于颈部,传统手术方式不可避免的在颈部留下瘢痕,这对于许多人,尤其是年轻女性是非常难以接受的。传统的手术伤口有5-8公分长,而腔镜辅助甲状腺手术伤口大约两公分半左右,比较先进的经胸壁和/或腋窝途径完全腔镜甲状腺手术也会留下三个切口瘢痕,有些患者难以接受。郑海涛主任介绍,经口完全腔镜甲状腺手术可以保证根治的前提下,做到全身无瘢痕(口腔黏膜不会留下瘢痕)。医生在口腔前庭部位(下门牙与下嘴唇之间)切3个小口,沿皮下的疏松间隙建立腔道直达颈前部,中间切口放入腔镜获取视野,两侧小口放入操作器械进行手术。切除甲状腺以及清扫淋巴结的过程与传统手术类似,不过将手术切口移到了不会留疤的口腔内,手术的根治性毋庸置疑,同时将美容效果做到了极致,该术式于国内多家一线甲状腺专科已开展。该术式尤其适用于年轻的女性和演员、媒体从业人员等特殊职业者,大大提高了患者的心理满意度。这是胶东地区首次经口完全腔镜治疗甲状腺癌,满足了患者个体化、多样化的需求,甲状腺外科同仁将继续努力,让广大甲状腺患者取得满意的根治和心理美容效果。
超声引导下甲状腺细针穿刺活检分子生物学诊断进展1、背景介绍:甲状腺结节是临床上最常见的甲状腺病变。超声在甲状腺结节评估中具有很高的敏感性及特异性,然其仅能对甲状腺结节的实现初步评估,无法给予明确的定性诊断。细针穿刺活检开始于上世纪80年代,目前超声引导下细针穿刺活检已成为甲状腺结节评估的金标准:一方面超声可疑提供甲状腺结节的重要信息如回声情况、边界、形状,有无钙化、血流情况等。另外超声赋予细针穿刺活检精确定位的优势,极大降低了假阴性穿刺及取样的不满意情况。US-FNAB应用于临床以来,由于其对可疑甲状腺结节特异筛选及对穿刺靶向定位作用,对绝大多数结节均能实现术前评估,从而减少良性结节患者的不必要手术并能检出恶性结节患者,使其得以及时治疗。2、适应症:US-FNAB适应症以美国甲状腺协会提出的适应症应用最为广泛[1]:1):结节直径大于5mm且伴有甲状腺癌高风险病史(甲状腺癌家族史,头颈部放射史,甲状腺癌手术切除史,多发性内分泌肿瘤,降钙素大于100pg/ml)。2)结节任意大小伴有颈部淋巴结转移征象(淋巴结肿大,正常形态消失,皮髓质分界不清,内部伴有微小钙化或液化)。3)直径大于1cm的实性结节。4)结节直径大于5mm,但本身具有恶性超声征象。近年来微小甲状腺恶性肿瘤的发生率已经上升,目前尚无循证的指南指导如何处理超声下直径小于5mm的结节。有学者认为≤5mm结节,由于超声检查的假阳性率和穿刺标本的不满意率较高[2],即使具有恶性超声特征,不建议行US-FNAB[3]。Moon等[4]通过对3117个≤5mm结节的连续超声检测及临床病理结果比较,发现恶性结节占47.4%,其中仅有5.8%的恶性结节及6.8 %良性结节在术前12月超声随访中直径增加2-3mm。而其他研究发现微小甲状腺癌在5年随访6.4-7%的结节发生增长[5、6],因此其建议≤5mm的结节需行超声随访,如果发现结节增大至少50%,且待其直径大于5mm时考虑行FNAB。另若≤5mm的甲状腺结节存在超声可疑恶性征象且患者意愿强烈,可由丰富经验的医师尝试US-FNAB。另外对于直径大于4cm结节,由于结节的不均质性,施行FNAB亦需慎重,McCoy等[7]研究发现大于4cm结节行FNAB良性的结节其恶性风险高达13%。Pinchot等[8]研究中FNAB良性结果的恶性风险为8%,其中取材不满意结节的恶性风险为27.3%。因此,对于直径≥4cm的甲状腺结节可绕开FNAB直接行手术治疗。3、细胞病理学诊断:细针穿刺病理结果在不同文献中具有很大统计差异性[15],这削弱了对FNAB在甲状腺中的临床实用性准确认识,目前Bethesda报告系统是甲状腺FNAB的细胞病理报告的金标准已达成共识。Bethesda报告系统具有标准化,可再现性,其能最终提高甲状腺FNAB临床重要性、有用性及预测价值[9]。可以准确反应FNAB在甲状腺良恶性结节评价中的临床应用价值。Bethesda报告系统对甲状腺FNAB病理结果分类如下[9、10]。参见表1.表1 甲状腺细胞病理学诊断分类、隐含的恶性风险及临床处理诊断分类恶性风险(%)临床处理取材不足或不满意1月4日重复US-FNAB良性0-3临床随访不能明确意义的不典型增生或滤泡性病变5月15日重复US-FNAB滤泡性肿瘤或嗜酸粒细胞肿瘤15-30甲状腺部次全切除术可疑恶性60-75甲状腺近全或次全切除术恶性97-99甲状腺近全切除术3.1、穿刺取材不足或者不满意:US-FNAB中标本取材不满意率约为2%-20%[9、11],是US-FNAB临床应用的主要局限性之一。影响US-FNAB取材满意率的因素主要包括结节本身特点(大小、囊性变、钙化、高血供等)、穿刺医师的操作经验、涂片技术及细胞病理学医师的经验等[11、12]。Korean指南指出每个操作医师需熟练掌握操作细节、穿刺标本细胞学准备及建立自己标准化的US-FNAB操作流程是保证标本取材的高满意率的关键[13]。研究表明取材不满意的结节恶性风险高达2-14%[9、12、14、15],因此,取材不满意的结节不能当做良性结节处理,ATA指南中建议非诊断性结果需重复行US-FNAB,Choi等[14]研究发现二次US-FNAB仍取材不足的情况仍高达20.5%,其主要影响因素在于结节本身性质如结节囊性大于50%、直径≤5mm,低回声等,且二次US-FNAB对结节恶性风险的评估为0.6%-3.2%[14、16],Chung等[15]研究发现首次FNAB取材不满意,采用超声随访对结节良恶性判断的敏感性90%,特异性为65%,阳性预测值为29.5%,阴性预测值为97.6%,故超声在初次FNA为非诊断性结节的恶性评估是可行、有效的。特别是对于那些结节囊性大于50%、直径≤5mm及低回声的结节更推荐超声随访而非US-FNAB[14].3.2、穿刺结果良性ATA指南中指出细胞学为良性的结节恶性风险为0-3%[1],而Kihara等[17]通过对1877例病例比较其细胞病理与术后病理回顾研究性发现, FNAB良性的结节恶性风险为6%。Wang等[21]报道FNAB良性的结节恶性风险高达11%。这可能与治疗选择性偏倚有关,即在无其他临床危险因子情况下,多数FNAB良性的病人没有行手术治疗。许多研究表明FNAB良性的结节的超声恶性征象与病理诊断为恶性直接相关[17、19]。因此,对FNAB良性的结节的处理需结合其临床背景仔细权衡,行超声的连续随访:对有体积增大超过50%或者超声恶性征象的FNAB良性的结节需高度重视,可行重复性US-FNAB[19]。其中对于无恶性征象的结节行射频消融亦是一种较为安全有效的治疗方式[20]。3.3、穿刺结果不确定意义ATA指南中FNAB不确定意义的结节恶性风险为5-15%,而Wang等[21]通过对多中心甲状腺结节的细胞病理及组织病理学对比研究发现:FNAB为不能明确意义的不典型增生或滤泡性病变结节中术后组织病理为恶性的比率为34%。与其meta分析结果(34%)相一致[21]。而uhaci等[24]等研究发现不确定意义的结节恶性风险为22.8 %。Lewis等[18]发现不确定意义的结节恶性风险为24%,均高于ATA指南中的比率,其原因可能是由于研究对象仅纳入行手术治疗的FNAB不能明确意义的患者,存在纳入偏倚所致。由于FNAB不能明确意义的结节的恶性风险性较高,多数患者被建议行诊断性手术治疗,然术后病理证实超过2/3的结节为良性病变,一方面手术治疗有2-10%可能会给患者留下严重的手术并发症,另一方面多数患者需要服用优甲乐替代治疗,严重影响了患者的生活治疗。因此对于这些患者甲状腺切除是不必要的。ATA指南指出US-FNAB不能明确意义的结节的处理可通过重复性FNAB进行评估[1、23、24],而有研究表明二次FNAB评估结节的恶性风险比率仅为19%[22]。因此对于FNAB不能明确意义的结节术前评估仍是FNAB的一项重要挑战,而分子基因检测技术研究将有助于重新矫正FNAB不能明确意义的诊断[25],避免过度的手术治疗。3.4 、US-FNAB其他结果US-FNAB结果为可疑恶性、恶性均需行手术治疗,而滤泡性及嗜酸性粒细胞肿瘤的诊断主要看相关的组织学证据,如有无包膜、血管侵犯及其他浸润转移等,FNAB的细胞病理学无法获得结节的组织学特点,只能对此类病变进行初步筛查。Crippa等[26]认为不能明确意义的不典型增生或滤泡性病变、滤泡性肿瘤或嗜酸粒细胞肿瘤,并无明确的分类界限,亦无法为临床医师提供足够的信息以决定患有甲状腺结节患者的治疗方案,因此可将两者合并为滤泡性增生至滤泡性肿瘤。通过联合术前超声及分子基因检测技术等[25、28、29、32]评估结节性质,从而为患者确定最佳的治疗方案。4、分子诊断学研究:FNAB为良性或者无明确意义的结节,其假阴性结果仍是临床应用的一项重要挑战。目前通过细针穿刺标本对甲状腺病变常见突变基因如BRAF、K/R/H-RAS、RET/PTC, PAX8/PPAR等的分子检测已成为一项有效的辅助诊断工具,这能够帮助临床医生进行评估、制定最佳治疗方案,避免过度手术并指导手术术式选择。4.1、FNAB联合甲状腺相关癌基因检测甲状腺癌的基因组学研究为甲状腺癌的诊断、治疗与预后提供了重要的依据[27]。目前较为明确的是RET/RAS/BRAF/MAPK信号通路上的突变基因如BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR等以及肿瘤抑制基因如TP53、PTEN等。最为常见的BRAF突变和甲状腺癌浸润转移密切相关,FNAB联合BRAFV600E基因检测技术上可行,性价比较高[30]。US-FNAB联合BRAFV600E突变对可疑结节进行随访,能够将 US-FNAB敏感性从83.3%提高到91.7%[31]。2015ATA指南已将BRAF基因突变列为甲状腺癌复发风险中危组的分层因子。Nikiforov等[32]研究发现BRAF, RET/PTC, PAX8/PPAR突变与癌症相关性接近100%。与Moses等[29]研究结果相一致。RAS突变与癌症的恶性风险稍低约85%,余 RAS突变见于滤泡性腺瘤中。因甲状腺中各个突变BRAF, RAS, RET/PTC,PAX8/PPAR具有相互排它性,故单个基因的检测敏感性较低,Giordano等[28]报道各基因的比率:BRAF(61%)、RET/PTC (2.4%)、RAS(12.5%)、PAX8/PPAR(0.8%)。因此多基因的联合筛检是提高敏感性的保证,以上任何突变的存在均预示着高恶性风险,一旦检测出任一基因均需诊断性手术治疗。4.2、FNAB联合Tg洗脱液检测FNAB洗脱液的Tg检测(FNAB-Tg)主要用于甲状腺癌患者伴有超声下颈部可疑转移淋巴结的鉴别。Kim等[34]研究发现FNAB-Tg在术前诊断淋巴结转移的敏感性和特异性分别为95%、90.9%,在术后则分别为80%和100%。不受甲状腺腺体存在与否的影响,具有较高的诊断正确率(88.9% vs 93.2%)。FNA洗脱液Tg水平受多种因素影响比如:血清Tg-Ab水平、现存甲状腺的多少、洗脱液中Tg-Ab水平,TSH抑制治疗,是否行碘131治疗等,另外洗脱液中Tg诊断的参考水平目前尚无统一意见,Torres等[36]通过回顾分析发现文献报道的FNAB-Tg诊断切值点在0.9-39 ng/ml之间,其主要参考以下方式确定:①、患者血清Tg水平 ②、反应FNAB-Tg最佳敏感性和特异性分析的ROC曲线面积,③、FNAB-LN-C阴性的平均值±2 SD ④淋巴结病理为良性的最高FNAB-Tg值等,目前对FNAB-Tg结果的处理如下:①FNAB-Tg>100ng/ml,FNAB-Tg>10ng/ml且FNAB-Tg>sTg或者Tg> FNAB-LN-C阴性病人的平均值±2 SD,建议行颈淋巴结清扫,②FNAB-Tg<1ng/ml,FNAB-LN-C阴性建议随访,③Tg处于1-10 ng/ml需要根据临床及超声的证据决定是否行淋巴结清扫。FNAB-Tg是一种简单可靠技术,然适宜病人的选择标准,影响因素,分析方法及Tg的诊断参考水平等尚需进一步研究。4.3、FNAB联合降钙素洗脱液检测目前FNAB应用于诊断甲状腺髓样癌(MTC)的报道较少且正确率很低(63%),de Crea 等[39]报道以FNAB联合降钙素洗脱液检测(FNAB-Ct)> 10.4 pg/ml 且FNAB-CT/ sCT > 1.39作为诊断切点值,FNAB-C联合FNAB-Ct诊断的准确率为98%,阳性预测值为100%,阴性预测值为98%。Trimboli等[37]以39.6 pg/ml 为诊断切点值,其中MTC中位FNAB-Ct值为2000 pg/ml (58-10000 pg/ml),而对照组为2.7 pg/ml (<2-13 pg/ml) (P < 0.001),诊断敏感性及特异性均为100%[37]。Diazzi等[38]研究发现MTC的FNAB-Ct值多大于1000 pg/ml,FNAB-Ct值在36-1000 pg/ml时需注意与C细胞增生鉴别。FNAB-Ct联合FNAB细胞学检测对于术前可疑MTC的患者是目前最可靠及准确方法,两者能够相互补充修正,极大提高诊断正确率从而为MTC患者的手术决策提供可靠的依据。4.4、FNAB联合甲状旁腺素洗脱液检测甲状旁腺病变在超声下往往与甲状腺病变难以区别,需与血清钙、血甲状旁腺素(PTH)及99mTcMIBI扫描检测进行定性及定位诊断。Triggiani等[40]通过对55例可疑甲状旁腺病变行FNAB PTH检测,PTH在6.7-16640 pg/ml之间,其中23个病变行手术治疗,11例为甲状腺腺瘤,5例甲状腺增生,7例甲状腺病变。作者分析认为当FNAB-PTH>245 pg/ml时判定区分甲状旁腺与甲状腺病变的准确率较高。FNAB联合甲状旁腺素洗脱液检测目前研究报道很少,尚需更多的研究界定FNAB PTH的诊断切点值,并评估局部器官如喉返神经、血管损伤等并发症的风险。其在区分甲状旁腺及甲状腺病变方面具有重要的价值,有望作为术前甲状旁腺病变诊断的重要补充。4.5、FNAB联合其他分子检测技术应用下一代测序技术(next-generation sequencin,NGS)能够同时测序几千到百万短核酸序列,相比传统测序技术其可以在同时测序不同复杂程度的基因组区域,如:全基因组测序、全外显子测序、全转录子测序、多个基因阵列的靶向测序,高敏感性的检测出多种遗传突变。在甲状腺疾病中,这项技术可以实现目前已知的所有甲状腺癌相关基因的检测,评估甲状腺结节的恶性风险。Le Mercier等[42]通过对不确定性的FNAB行 NGS检测,甲状腺癌相关基因突变阳性的FNAB中71%术后病理为恶性, NGS能够明显提高FNAB的敏感性。Nikiforov等[41]利用NGS检测FNAB为滤泡性肿瘤中甲状腺癌相关的13个基因突变及42个融合基因,通过对比术后病理发现其对恶性肿瘤诊断的敏感性为90%,特异性93%,阳性预测值83%,阴性预测值96%,准确性为92%。NGS可以实现对所有甲状腺癌相关基因的筛检,应用于FNAB的关键在于甲状腺癌相关基因组合的筛选,这是其高敏感性和特异性的保证,方能真正实现甲状腺结节的个体化的恶性风险评估、治疗方式选择、复发风险及预后评价,然而其技术要求高、费用昂贵推广难度大是其不足之处。分子检测技术和FNAB的联合应用,为术前评估决策方面带来巨大的优势,极大提高了术前诊断的敏感性和特异性,有助于明确诊断,判断甲状腺癌病理类型和预后,指导选择合适的手术方式。【结语】FNAB已广泛应用于临床上甲状腺结节的良恶性评估并直接为临床诊疗提供最重要决策参考,而作为一项检测技术,其具有本身的局限性,特别是对于取材不满意、良性而超声可疑及诊断不明确的结节,仍是临床工作的一项重要挑战,此时细胞病理学诊断无法提供足够强的决策依据,分子检测技术作为FNAB的重要补充,能极大提高FNAB的敏感性及特异性,随着甲状腺癌遗传学机制的研究深入及新技术如NGS应用于FNAB,必将迎来甲状腺疾病精准医疗的新时代,为患者提供真正个体化的医疗服务。然而目前分子检测尚无法给FNAB提供确诊性诊断,仍需更多多中心前瞻性临床随机对照试验研究为甲状腺癌的诊治提供更多的循证医学证据。
甲状腺癌是人体内分泌系统常见的恶性肿瘤,甲状腺癌的发病率近年来呈上升趋势。大多数甲状腺癌患者在接受手术治疗、术后TSH抑制治疗以及放射性碘治疗后预后良好,10年生存率>90%,但资料显示25-66%的局部进展或转移的患者对放射性碘治疗无效[2]。这部分患者因缺少有效地治疗方案可能预后较差,5年生存率<50%[3]。美国食品药品管理局(FDA)已经批准索拉非尼用于治疗晚期分化型甲状腺癌,索拉非尼成为第一个被批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物,并被列入NCCN和ATA指南[1]。(注意文献次序)1.药理机制随着对甲状腺癌发病机制的逐步了解,针对酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物诞生。MAPK通路的异常激活存在于包含甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤,而且影响到肿瘤的进展和侵蚀性。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实,MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内,包括RET/PTC RTK,然后激活其下游激酶RAS-RAF(rapidly acceleratedfibrosarcoma)-MEK(mitogen extracellular kinase)-ERK(extracellular signal-regulated kinase)形成级联反应。最终促进ERK核转录,该传导通路参与细胞的增值、分化和存活,该传导通路的持续激活将导致肿瘤的发生[4]。甲状腺乳头状癌(PTC)和甲状腺髓样癌(FTC)包含了几个常见致使MAPK激活的常见突变位点,常见的是RET基因突变[5],另一个是BRAF基因的V600E位点突变[6],约47.8%的[7]甲状腺乳头状癌患者可检测到BRAF基因突变,被认为与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、肿瘤复发、摄碘降低和死亡率上升有关[8-9]。索拉非尼是一种多酶抑制剂,可与BRAF激酶结合,使之失活,从而阻断MAPKs信号转导通路,抑制肿瘤细胞DNA合成,从而抑制肿瘤细胞增殖[10];另一方面抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR),抑制肿瘤血管生成,从而间接抑制肿瘤生长[10]。2.临床使用效果分析2.1 难治性分化型甲状腺癌2.11 无进展生存期 宾夕法尼亚大学甲状腺癌治疗与头颈临床试验中心主任Brose MS[11]在美国临床肿瘤学会(ASCO)2013 年会上发言公布了他们的大型Ⅲ期临床试验结果,他们对417名患者进行了分组,207名今日索拉非尼组,给予索拉非尼400mg口服,每天2次,210名患者进入安慰剂组,按照同样的方法给予安慰剂治疗,采用RECIST V1.0标准每8周评价一次,中位无进展生存期(PFS)为10.8个月(索拉非尼)vs5.8个月(安慰剂),[HR] 0.49; 95 % CI 0.39–0.61; p<0.0001,与患者性别、年龄、病理类型、肿瘤负荷、转移位置均无关系。 BRAF突变和RAS突变患者也从索拉非尼中受益。在Brose MS[10]的研究中,索拉非尼组的PFS在BRAF野生型(8.9个月vs3.8个月,HR0.55; 95%CI0.38-0.79; P <0.001)和突变组(20.5个月vs9.4个月 ,HR0.46;95%CI 0.24-0.90; P = 0.02)中均长于安慰剂组。RAS野生型(10.8个月vs5.8个月,HR0.60; 95%CI0.42-0.85; p值=0.004)和突变组(5.5个月vs3.5个月,HR0.49; 95%CI0.24-1.00; P = 0.045)中也均长于安慰剂。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者无进展生存期4.5至 19.6个月不等。不同研究中心报道索拉非尼治疗DTC无进展生存期不同可能受患者疾病分期、病理亚型等的影响。有研究认为许多因素会对索拉非尼的PFS有影响。Marotta V[13]等研究认为索拉非尼可以使大多数碘难治性DTC患者形态学上得到控制,而Tg的基线水平和Tg对治疗的反应对预后有影响,可以预测治疗效果,FDG-PET可以协助早期识别无反应患者。HendriekeHoftijzer等[14]的研究认为索拉非尼在治疗转移性DTC上具有有益效果,但对骨转移患者效果不大。无进展生存期过后疾病进展可能与索拉非尼生物利用度逐步降低有关,Bellesoeur A[15]等在索拉非尼治疗过程中检测索拉非尼生物利用率,他们发现,索拉非尼生物利用率随治疗时间逐步降低,Boudou-Rouquette P[27]等也做过类似的研究,结论大致相同。应用索拉非尼治疗至10个月时,90%的患者生物利用率出现下降,平均下降21.4%,范围8-35%。增加药物剂量后,血清Tg下降,并出现第二个无进展生存期,推测增加剂量可能使肿瘤再次对索拉非尼敏感。2.12 客观缓解率 在Brose MS的[11]研究中,索拉非尼客观缓解objective response rates为12.2%,显著高于安慰剂(0.5%),P<0.0001,但是客观缓解均为部分缓解(PR),未达到PR的患者中,病情稳定6个月以上的为41.8% (82/196),而安慰剂组仅为33.2% (67/202)。也就是说索拉非尼组疾病控制率(部分缓解或疾病稳定6个月以上)为54.1%,大于安慰剂组33.8%,P<0.0001。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者客观缓解率在15%至33%之间2.13 总生存期 中位总生存期(OS)两组间差异无统计学意义,但考虑到70%的安慰剂组患者中途开放标签进入索拉非尼组,索拉非尼治疗与OS的改善仍然可能有关。同样是Brose MS的[16]研究中,索拉非尼显著改善了BRAF突变阳性组患者的OS,而RAS突变组患者OS索拉非尼组与安慰剂组无显著差异。Shen CT等[12]的meta分析报道了索拉非尼治疗DTC患者OS在10至37.5个月不等。2.2髓样癌索拉非尼治疗甲状腺髓样癌 Elaine T. Lam[17]等在2010年应用索拉非尼治疗甲状腺髓样癌,纳入研究的的16名散发患者中,其中达到PR的1人(PR; 6.3%; 95% CI, 0.2% -30.2%), 14 名患者病情稳定(SD; 87.5%; 95% CI, 61.7% - 99.5%),1名无研究价值。事后分析在研究前已经疾病进展的10名患者,1名PR大于21个月,4名疾病稳定大于15个月,4名疾病稳定小于6个月,1名临床疾病进展。得出结论索拉非尼可以使散发的甲状腺髓样癌患者临床获益。Jaume Capdevila[18]等报道了15名甲状腺髓样癌患者应用索拉非尼治疗,中位无进展生存期10.5个月.2.3未分化癌Panayiotis Savvides等[19]报道了索拉非尼在未分化甲状腺癌的应用,纳入研究的20名患者,2名部分缓解(PR;10%),5名病情稳定(SD;25%)。2名PR的患者持续时间分别为10个和27个月,病情稳定的患者,中位时间为4月(3-11)。总的无进展生存期为1.9个月,中位生存期为3.9个月,1年生存率20%。得出结论索拉非尼对ATC有效,但有效率低,与既往应用fosbretabulin类似。JaumeCapdevila等[18]报道了3名甲状腺未分化癌中位无进展生存期4.4个月。严丽等[20]研究了索拉非尼对甲状腺未分化癌细胞株的增值、迁移和侵袭的影响,证实索拉非尼对甲状腺未分化癌的增殖、迁移和侵袭具有显著的抑制作用,认为其作用可能与索拉非尼抑制FAK信号通路有关3不良反应甲状腺癌的患者一般状况多数情况下优于肝癌及肾癌患者,但相比于治疗肝癌和肾癌,Brose MS的[11]报道中,甲状腺癌治疗中不良反应的发生率更高。Mir O等[21]的研究证实少肌症的肝癌患者在应用索拉非尼治疗过程中毒副作用明显较高。Huillard O等[22]发现在应用索拉非尼治疗肝癌和肾癌的过程中,消瘦的患者不良反应发生率明显高于同样剂量下不存在消瘦的患者。而甲状腺癌的患者在接受TSH抑制治疗的过程中,消瘦的概率明显高于其他患者,这可能是索拉非尼治疗甲状腺癌不良反应发生率高的一部分原因。虽然索拉非尼在分化型甲状腺癌治疗中不良反应较多,但多数较轻,Brose MS[11]的报道中,多数发生在治疗早期,严重程度为1级或2级,最参见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、脱发。3级以上的不良反应发生率相对不高,手足皮肤反应20.3%(安慰剂组0%),低钙血症5.8%(安慰剂组0.5%),体重减轻5.8%(安慰剂组1.0%),腹泻5.3%(安慰剂组1.0%),疲劳5.3%(安慰剂组1.4%);4级低钙血症3.4%(安慰剂组1.0%)。3.1手足皮肤不良反应在Brose MS[11]的报道中,手足皮肤不良反应发生率最高,实验组发生率约为98.6%,而安慰剂组也存在87.6%的发生率;3级以上发生率为20.3%,安慰剂组未发生3级以上手足皮肤不良反应。手足皮肤反应虽然不会威胁生命,但会导致患者疼痛不适,甚至感染,影响患者生活质量。索拉非尼造成手足皮肤反应的药物作用机制尚不清楚,可能与抑制VEGFR和PDGFR有关[23]。多个试验中心报道用药过程中患者因为不良反应而造成药物中断、减量甚至停药[24]。在Brose MS的[11]报道中,索拉非尼组患者因不良反应而造成剂量中断、减量或退出的患者分别为66.2% (137/207), 64.3%(133/207), 和 18.8% (39/207),而在安慰剂组相应的比例为25.8% (54/209), 9.1% (19/209),和 3.8% (8/209),其最常见的原因为手足皮肤不良反应。药物中断、减量和停药与不良反应发生的时期相同,均为治疗早期多见。Ren Z等[25]在应用索拉非尼治疗肝癌时发现尿素类乳膏可以减少手足皮肤反应。Dadu R[26]等试着从小剂量开始给药,有效减少了不良反应。3.2 腹泻Brose MS的[11]报道中,68.6%的患者发生腹泻,发生率仅次于手足皮肤不良反应,其中3级5.3%,4级仅有0.5%。Boudou-Rouquette P等[27]研究证实应用索拉非尼过程中发生的腹泻随应用时间与剂量而增加。3.3 其他较严重不良反应值得注意的是索拉非尼治疗过程中也会发生比较严重的不良反应,在Brose MS的[11]报道中,18.8%的患者发生低钙血症,其中3级的5.8%,4级的3.4%,33.3%的患者在索拉非尼治疗过程中TSH上升至0.5mIu/L以上。而索拉非尼治疗甲状腺癌导致TSH异常升高在Ohba,K等[28]的文章中有类似的报道。Julia Clemons等[29]报道了应用索拉非尼治疗过程中患者甲减。TSH的异常升高对于控制甲状腺癌的转移和复发是一个及其不利的因素,因此在应用索拉非尼治疗甲状腺癌过程中,有必要定期监测TSH水平。Marotta V等[13]报道了索拉非尼的致命不良反应,在他们的研究中,3名患者在治疗过程中死亡,3例严重出血死亡事件和两例心脏骤停,索拉非尼治疗肾癌和肝癌也有过类似的出血以及心血管不良事件的报道[30],索拉非尼治疗过程中出血风险增加可能与其抗血管内皮细胞有关,索拉非尼(多吉美)说明书中也提到过出血及心血管不良事件的风险,并建议一旦出现严重出血,应永久停用。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或长期终止索拉非尼的治疗。4.联合用药甲状腺癌发病分子机制正在逐步被阐释,索拉非尼治疗过程中不良反应产生的原因及机制亦逐步揭开,有人想到通过联合用药的方式增加其疗效。最常见的是与哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂联合应用。Sherman EJ等[31]应用索拉非尼联合依维莫司治疗碘难治性DTC在各个治疗亚组之间PR达到50%–67%。笔者尚未检索到有明确作用机制可以减少索拉非尼不良反应同时不影响治疗效果的药物,但随着不良反应产生机制的逐步阐明,极可能诞生相关药物,减少患者因不良反应。结论放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌目前缺少有效地治疗方案,索拉非尼是一种多酶抑制剂,是唯一被FDA批准应用于晚期分化型甲状腺癌的靶向药物,并被列入ATA与NCCN指南;可以有效延长甲状腺癌患者的无进展生存期,一定程度上提高甲状腺癌患者的一般缓解率,但对总生存率的影响尚有待考证。索拉非尼的不良反应较多,大多数不良反应耐受良好,但部分患者会因不良反应而造成剂量减少或中断,少数情况下会产生致命性的严重不良反应。可以通过联合用药的方式增加疗效。索拉非尼作为目前唯一一种被官方批准的治疗放射碘难治性进展期甲状腺乳头状癌的药物,虽然其治疗效果尚有局限性,但无疑为晚期甲状腺癌患者提供了一种治疗方案本文系郑海涛医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
近年来,我国甲状腺结节、甲状腺乳头状癌等的发病率逐年增高。流行病学调查发现,甲状腺结节通过触诊检出率4%,而高频超声检出率高达20%~76%,大部分结节为良性,恶性结节约占5%【1】。另外,还有研究【2】发现,细针吸取细胞学诊断为良性病变的甲状腺实性结节,手术切除病检仍有6% 的可能为恶性。而甲状腺乳头状癌是甲状腺原发癌中最为常见的病理类型,有报道【3】显示近年来其发生率也呈急剧升高趋势所以,凡是临床和影像学检查有体积增大压迫周围组织、颈部肿块影响美观或怀疑有恶性可能的甲状腺占位性病变,以往常用的治疗方法是手术(包括传统手术和腔镜手术)和药物治疗。但传统手术的不利影响逐渐被重视如喉返神经或甲状旁腺损伤、甲状腺功能低下、出血、感染等影响患者的生存质量,严重者可致死亡。同时,手术后会在体表留下瘢痕。腔镜手术虽不会造成明显的体表瘢痕,被认为是微创的手术方式,但由于皮下剥离范围广,实际损伤甚至更大,有待改进。至于药物治疗,其有效性尚有争议。有研究认为,常用药左旋甲状腺素并不能明显抑制结节和某些肿瘤的生长【4】。而作为一种微创治疗的新方法,“消融”的应用越来越受到重视。相对于以往的治疗方法,“消融”以其微创、快速、有效、精准、安全的优点一成为某些甲状腺结节的主要治疗方法之一,尤其是超声引导下的热消融法不仅能达到治疗的目的,还能满足患者对形体美的需求,在甲状腺结节的治疗中发挥了重要作用,是近期微创治疗甲状腺的热点。 凡是不通过手术切开皮肤暴露病灶而是利用某些介质使其在原位发生坏死最终消失或明显缩小的治疗方法均可称为“消融”。常用的治疗甲状腺占位性病变的消融治疗有热消融(微波消融治疗、射频消融及激光消融等)、无水乙醇注射消融和放射性核素碘消融等。因无水乙醇和131I消融有较多局限【5】常被用来与热消融联合以增强消融效果。热消融相对于前两种消融方法其操作更加灵活、应用范围更广,是本文讨论的重点。本文通过回顾目前临床上各种热消融技术在治疗各种甲状腺占位性病变的应用现状并总结各种热消融术的特点和临床应用中存在的问题,为规范热消融术在甲状腺外科的应用及选择适宜的消融方案提供参考。1.热消融及其原理热消融(thermalablation)是利用热能使病灶组织和细胞在高温下发生凝固性坏死,最终被机体吸收从而达到“消融”局部病灶的目的。目前用于治疗甲状腺肿物的热消融技术主要有微波消融、射频消融及激光消融。 1.1微波消融(microwave ablation,MA)微波消融治疗的原理是在超声引导下将消融电极插入靶组织内,以发射电磁波的形式产生微波能量,并将其转化成热能进入靶组织内,高温加热组织使其迅速发生凝固性坏死,经过一段时间坏死组织慢慢被机体吸收,从而达到治疗局部肿瘤的目的。目前微波消融治疗已应用于治疗甲状腺结节和术后复发性甲状腺癌。1.2射频消融(radiofrequency ablation,RFA)射频消融治疗的原理是利用交替电流引起电场震荡,导致组织中的离子震荡,互相摩擦产热快速升温破坏病变组织,在短时间内即可使组织发生凝固坏死,从而达到局部灭活组织的目的。射频消融治疗目前除了用于肝脏、肾脏、肺、胰腺、乳腺及子宫肌瘤等肿瘤的治疗,也用于了良性甲状腺结节及复发性甲状腺癌的治疗,取得了良好的临床效果。1.3激光消融(laser ablation,LAT) 近红外波段的激光因其高能、定向的特点被广泛应用于医疗。超声引导下激光消融于1983 年由Bown提出,且率先使用于肝脏肿瘤、子宫肌瘤、肾脏肿瘤等疾病的治疗,2000 年Pacella 【6】等首次将其应用于甲状腺结节。光纤头端向前发射激光,转化成热能沿直线方向传导至前方组织,温度瞬间可超过100 ℃,期间伴有气化和碳化等现象发生。有文献报道温度达到60 ℃时则导致组织迅速凝固性坏死,所以激光产生的热能足以完全破坏肿瘤细胞。激光已经应用于原发性肝癌、大肠癌肝转移、肺肿瘤、以及对于良恶性甲状腺结节等的治疗【7-8】。4.热消融的临床应用理论上对于一些因体积增大而产生压迫症状、局部隆起影响美观或存在恶变的潜能的甲状腺占位性病变均可进行消融治疗。最初热消融疗法主要用来治疗甲状腺结节。但目前热消融的治疗范围已经从良性疾病扩大到了甲状腺恶性肿瘤。包括自主性甲状腺结节、良性囊性甲状腺结节、术后复发的甲状腺结节、不能耐受手术的甲状腺癌、甲状腺乳头状癌术后颈部转移淋巴结、颈部淋巴结反复手术清扫2 次以上的患者等【5】【9】。最近也有学者研究证实对于一些分化较高的甲状腺恶性肿瘤(如甲状腺乳头状微小癌【10】、术后复发的甲状腺癌【11】等)以及甲状腺癌转移的淋巴结的有一定的疗效,是今后研究的重要方向之一。但对于毗邻重要结构的甲状腺结节且在甲状腺被膜与周围组织间隙注入适量生理盐水或2%利多卡因溶液, 不能形成隔离层者、可行手术治疗的甲状腺原发性恶性肿瘤者、凝血障碍或存在其他血液系统疾病者、孕妇及声带麻痹的患者,应避免进行超声引导下热消融。4.1射频消融的应用。笔者综合分析了目前的国内外相关文献、某些多中心的研究结果、和专家共识,认为射频消融最为适合用于中、微的良性甲状腺结节。Jeong 等【12】对236 例甲状腺结节患者做射频消融治疗,平均体积缩小率为 84.1%。但对于体积较大、有恶性潜能的结节射频消融尚有局限。最近也有关于射频消融术治疗复发性甲状腺癌报道。Dupuy等【13】 对8 例复发的甲状腺乳头状癌患者行射频消融治疗,经过6~26 个月随访期后存活的7 例患者中有 6 例患者超声检查示消融区血流消失,治疗部位无复发,且未发现淋巴结转移。4.2微波消融的应用。超声引导下微波消融治疗相比射频消融产生的能量更高,可用于消融较大体积的甲状腺结节,疗效确切【14-15】。Yue等【16】对222 例甲状腺结节患者行微波消融,随访期后结节平均体积缩小率最高达65%,且未发生任何并发症。张建全【26】对甲状腺实体腺瘤(含异位甲状腺腺瘤)、甲状腺腺瘤合并胶质潴留、单纯性胶质潴留(囊肿样)、结节性甲状腺肿、甲状腺癌以及甲状腺癌切除术后颈部淋巴结转移等623 例患者1969 枚病灶接受超声引导下微波或射频消融治疗。证实微波消融与射频消融在治疗上述疾病中同样安全有效。4.2激光消融的应用。Valcavi 等【17】对122 例甲状腺结节患者进行激光消融治疗随访3年后超声示结节体积平均缩小(47.8%±33.1%)。Pacella 等【7】对1 例巨大的未分化型甲状腺癌患者行激光消融治疗,随访4 个月后,肿瘤未复发,且肿瘤大小及局部症状明显改善。另外Papini 等【18】也采用激光消融对1例甲状腺恶性结节进行治疗,术后第1 个月和第12 个月对消融区域穿刺活检,为检出肿瘤细胞。4.4甲状腺结节热消融的并发症及其预防对策各种热消融的并发症较为相似。由于甲状腺体积小、毗邻关系复杂,消融时易造成邻近重要结构(如喉返神经、颈动脉、气管甚至食管等)的损伤。临床上常见的并发症可分为早期并发症和延期并发症。早期并发症主要有:颈部疼痛及烧灼感(吞咽时加重,但均能忍受,有时会放射至头面部、牙齿、耳部、肩膀及胸背部等[19]),术后血肿[20](术后一个月均可吸收)。Cakir 等【21】曾报道过1 例甲状腺患者激光消融治疗后包膜下出现血肿,不过术后1 个月后血肿完全自行吸收。而其他并发症包括发热、喉返神经损伤、短暂性甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、颈部皮肤烧伤等[11],大多在术后短时间内即可恢复。在这些并发症中,喉返神经损伤较为严重,射频消融、微波凝固治疗及激光消融甲状腺所致暂时性神经损伤的发生率分别为0~8%、0~3.6%【22-23】、0~3.3%【21】,尚无永久性喉返神经及喉上神经损伤的报道。也有关于甲状腺微波消融后发生喉返神经麻痹和气管软骨坏死的报道【24】。迟发并发症主要有:消融后结节破裂、甲状腺功能紊乱、消融后自身免疫性炎症及消融后甲状腺团块发生性质转化及皮下种植。Bernardi【25】等报道了热消融后发生甲状腺结节破裂而造成消融处甲状腺出现囊肿和新发甲状腺结节形成。Bernardi【25】等认为消融后结节破裂可能与结节周围出血所致,一般无需特殊治疗,症状可自行改善,但若形成脓肿则必须手术治疗。热消融后发生自身免疫性炎症。主要是因为热传到损伤甲状腺组织后发生变性以及甲状腺结节经热消融后发生凝固性坏死,这种发生热反应和凝固性坏死的组织可能会引起机体应激反应及甲状腺自身免疫应答,从而导致甲状腺自身免疫性疾病的发生【26】。最近Lee【27】等报道了一例29岁女性甲状腺结节增生和甲状腺滤泡状瘤患者经过射频消融2年后甲状腺肿块转变成甲状腺乳头状癌并且发生颈阔肌下种植。由于热消融治疗的并发症主要源自于其治疗过程中对病灶周围组织的热损伤。故针对热消融术并发的热损伤以往常用的方法有“液体隔离带法”、“少量残留法”能预防毗邻结构受热损伤【28】,但均有一定局限性。有相关研究【29】表明热消融术前风险评估有助于并发症的预防。“半消融杠杆撬离法”【30】能有效预防热损伤毗邻结构,且操作简便,效果优于“液体隔离带法”,有一定的应用价值。对于临近试管周围的组织在消融时嘱患者吞咽凉水可在一定程度上避免热损伤食管。另外,近期研究发现“移动消融法”比“固定法”更灵活可在一定程度上避免靶目标周围组织的损伤【29】。至于消融后甲状腺肿物发生性质转变及消融点附近种植,Lee【27】等认为避免对具有恶性潜能的甲状腺结节及肿瘤进行热消融并且在消融过程中采用“移动消融法”及保证消融的彻底性,是避免这种罕见并发症的可行方法。综合分析以往文献资料,笔者认为在进行热消融甲状腺结节和高分化甲状腺肿瘤前应严格进行术前评估,对怀疑患有恶性及恶变潜能的甲状腺占位的患者慎用热消融。在热消融操作过程中必须严格跟踪消融针并根据消融的范围及病灶的性质选择适宜的消融温度及消融时间力求在不伤及重要组织的前提下彻底消融病灶组织。为了保证热消融的可行性及安全性,术者应当是接受过专门培训并取得资格证书的外科或介入科医生,并严格按照治疗的适应症,在排除热消融禁忌症后进行精细而熟练的操作,并进行长期随访,综合分析以往文献笔者建议随访时间宜在热消融治疗后第1、3、6、12月之后每隔6个月至26个月左右进行,并收集患者甲状腺超声、甲状腺功能,对怀疑有复发及恶变者应行超声引导下细针穿刺抽吸活检再根据随访结果制定进一步治疗方案。热消融疗法与传统的外科治疗相比其微创、安全、经济、不留疤痕,易被患者接受而且局部麻醉下门诊即可实施手术,节约了医疗资源,在一定程度上热消融治疗可作为传统外科手术姑息治疗的替代选择。但我们不可否认目前热消融无法用于消融毗邻重要结构(喉返神经、颈内静脉、颈总动脉等)的转移的中央区淋巴结。所以笔者认为对于甲状腺癌需要中央区淋巴结清扫的患者不能使用热消融法以免伤及喉返神经、颈内静脉及颈总动脉等。总之,是否选择热消融法,必须综合分析病灶的性质、大小及位置等因素辩证的选择。7.各种热消融技术治疗甲状腺外科疾病的比较研究目前尚无直接比较各种消融技术治疗甲状腺占位性病变效果的研究。实际应用中热消融法常用来治疗体积较小,分化较高且未转移的病变。对于某些体积较小的良性甲状腺结节的治疗效果有研究【31】显示,射频消融微好于微波消融好于激光消融,被认为是最佳的热消融技术。对于体积较小结节(≤ 2 cm)有研究[32]表明宜采用射频消融,因射频消融功率较小,且可随时调整治疗能量较微波消融安全性高。至于较大的甲状腺肿物,国内有研究[33]显示采用微波消融治疗相比射频消融效果更好。再者,微波消融与射频消融相比,受电流传导干扰少、也不受组织干燥或碳化的影响,也较少受到血流灌注的影响,因此微波消融比射频消融受到的限制少【34】。另外,Chianelli 等【35】研究证实了激光在治疗大、有毒的良性实性结节效果显著。从消融方式上来讲,采用“点射”式的射频和微波消融比“静止”式的激光消融更为精细。但比较而言激光消融更易掌握,且并发症相对较轻。同时射频或微波消融引导针较粗(16~18G),消融功率较大(30~50W)。且微波消融还需要预注射9g/L的氯化钠溶液隔离颈部大血管,操作繁琐。激光消融使用的光纤纤细,仅需21G引导针,操作灵活,定位精准,能避免损伤重要的神经和血管,消融区域范围较小,突破了传统消融禁区的限制【36】。创伤小,一般不需要液体隔离。使用功率较低(3~5W),对周边组织影响相对较小。因此在安全性角度,激光消融独具优势【37】。而同样可用于甲状腺结节消融治疗的无水乙醇注射消融和放射性核素碘消融治疗应用较为局限:131I 可用来治疗高功能性的甲状腺结节及某些有自主功能的良恶性肿瘤,但因存在放射性损伤,不推荐作为一线治疗方法【38】另外,无水乙醇消融治疗受无水乙醇的不定向弥散、弥散不均及疼痛的影响,不能一次完全消融,常常导致复发。此外,该方法仅对囊性结节疗效较好,而对于实性结节或有实性成分的结节,若想达到满意的治疗效果,往往需要多次注射(每例患者平均需要注射4 次)【39】,或者需要以超声引导下射频、微波和激光消融作为补充治疗[40-41]。故这两种方法可与热消融法联合来治疗一些复杂的疾病甲状腺占位性病变以增强消融效果,从而可达到更好的的治疗效果。8.小结热消融作为一种微创治疗的新思路,对某些良性的甲状腺结节及肿瘤治疗的可行性、有效性及其微创、快捷、节省医疗资源的优点已被证实,但对于具有恶性潜能及怀疑恶性的甲状腺占位性疾病由于热消融法尚无法避免病灶周围重要结构的热损伤。同时,目前也难以保证“热消融法”对毗邻重要结构的转移的淋巴结消融的彻底性。因此我们必须认识到热消融法的局限所在,在选择热消融时严格掌握热消融的适应症。再者,目前尚无关于多种消融术联合治疗复杂的甲状腺占位性疾病的研究,更没有直接比较各种消融方式之间治疗效果的随机对照研究。此外,各种热消融技术就其安全性方面尚缺乏大样本、多中心的随机对照研究和较长时间的随访结果,更缺乏相应的指南作为规范和参考。虽然热消融法在治疗甲状腺占位性病变的应用尚属临床初级阶段,而且对于某些恶性肿瘤的治疗更是刚刚起步,但可以肯定的是,随着“消融”技术的不断发展,热消融以及多种消融方法的联合应用在甲状腺外科领域有着广阔的应用前景。随着热消融技术在国内逐渐被推广,我们必须辩证的看待热消融技术的优势,明确热消融技术的局限性。总之,“消融术”在治疗甲状腺占位性病变的应用还有很长的路要走,尚需各位医学工作者的继续努力使之更加完善和成熟。
全国甲状腺癌的规范诊治外科巡讲---烟台站暨甲状腺术中喉返神经监测新进展/甲状腺癌的综合诊治继续教育会议成功召开为了进一步推动甲状腺外科疾病的规范诊疗,提高烟威地区甲状腺癌的综合诊治水平,由中国医师协会、毓璜顶医院胃肠外一科、甲状腺外科、烟台市医学会普外分会甲状腺学组共同举办的全国甲状腺癌规范诊治全国巡讲---烟台站暨甲状腺术中喉返神经监测新进展(2015-专-010)、甲状腺癌的综合诊治继续教育项目(2015013)于8月23号在金海湾酒店成功举办。本次会议邀请了解放军总医院田文教授(中国医师协会甲状腺外科学组主任委员)、浙江大学第二附属医院王平教授、广州中山大学肿瘤中心郭朱明教授以及山东大学齐鲁医院曾庆东教授、济南军区总医院贺青卿教授、千佛山医院付荣湛教授等部分省内的专家到会讲座。省内外的甲状腺相关的专家共约120人参加了本次会议。 田文教授代表中国医师协会将巡讲的牌匾授予毓璜顶医院,并做了《中国甲状腺癌的诊治现状和未来发展》的报告,王平教授演讲的题目是《完全腔镜下颈部淋巴结清扫的技巧和要点》,郭朱明教授就如何规范的进行淋巴结的清扫做了专题报告。曾庆东教授就改良MICCOLI手术的进展、郑海涛副主任就DELPHIAN淋巴结在甲状腺癌中的临床研究进展做了专题论述。 会议期间,各位专家就喉返神经的术中保护,甲状旁腺的功能保留、甲状腺微创和美容手术的进展进行了热烈的讨论,各位参会人员均表示受益匪浅,本次巡讲必将推动省内尤其是烟威地区的甲状腺外科事业的发展到一个新的台阶!